|
Страница 1 из 1.
Cтраниц: 1
ТКАНЕВАЯ ТЕОРИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА.
Теоретически право на существование имеют две альтернативные версии нарушения контроля пролиферации. В старых теориях канцерогенеза причину трансформации связывали с необратимыми генетическими повреждениями. О существовании принципиально иной причины, связанной с нарушением тканевого контроля, вопрос не поднимался, но ряд концепций близко подходили к этой идее.
Альтернатива в подходе к механизму трансформации состоитв том, что либо клетка становится «эгоистичной», автономной,что связывается с генетическими нарушениями; либо нарушаетсятканевая система контроля пролиферации клоногенных клеток,обладающих активизированными онкогенами. Доказать, какая изтеорий соответствует реальности, можно на основании подтверждения следствий, вытекающих из моделей. Основным фактом,подтверждающим механизм, основанный на нарушении тканевогогомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке. Рассмотрим ряд таких данных.
Впечатляющие результаты были получены в работах по изучению морфобластических потенций клеток разных линий тератокарциномы мыши (Mintz,1978). Было продемонстрировано, чтоклетки тератокарцином, сохраняющие омни- или полипотентность, способны к полной утрате признаков злокачественности ивключению в гистогенез. Такими же свойствами обладали клеткинеэмбриональных опухолей — аденокарциномы молочной железы, плоскоклеточного ороговевающего рака, хондросаркомы(Pierce, Speers, 1988).
Выше мы приводили сведения (Сакс, 1986) о том, что дажеклетки с хромосомными нарушениями при дифференцировке нормализуются, теряя злокачественность. Сходные данные приводятся в работах Ю.М.Васильева, в которых обратимость трансформации исследуется на молекулярно-генетическом уровне.
Делая заключение, Ю.М.Васильев (1986) пишет: «Таким образом, между нормальным и трансформированным фенотипомклетки возможны обратимые переходы, вызываемые внешнимифакторами. Достижения последних лет привели к появлениюпринципиально новых взглядов на механизм автономии опухолевых клеток. Теперь известно, что такая независимость возникаетне как следствие необратимой утраты клеткой способности реагировать на воздействие внешней среды, но как результат чрезмерной стимуляции клетки эндогенными онкобелками, имитирующими один из нормальных типов клеточной реакции, а именно реакции мембраны на молекулы-лиганды, не связанной с субстратом». С нашей точки зрения, принципиально важно выделить то,что онкобелки, согласно Ю.М.Васильеву, имитируют один изнормальных типов клеточной реакции. Это говорит о том, чтоэту роль может играть избыточное количество нормальных факторов роста (ФР). Акцент Ю.М.Васильев делает на ненормальной стимуляции митогенными сигналами. Состояние стимуляциивозникает при нарушении тканевого гомеостаза в результате нарушения обратной связи. Данные по обратимости трансформацииразрушают идею о необратимых мутациях и онкобелках как результате мутаций. С нашей точки зрения, результаты исследований, полученные Ю.М.Васильевым, и выводы из них подтверждают не теорию онкогена, а тканевую модель. С другой стороны,они коррелируют с данными по обратимости трансформации врезультате дифференцировки. Установление факта обратимоститрансформации на молекулярном уровне является еще одним доказательством тканевой теории. Общую картину можно представить таким образом: при повышенном режиме пролиферации нарушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сторону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверхстимуляция». Таким образом в тканевой модели связываютсяканцерогенный профиль, режим пролиферации, степень омоложения, искажение структуры и функции гомеостаза, неконтролируемый рост клоногенных клеток.
Насколько обоснованно положение о необратимости трансформаций за счет мутаций в 3 — 4 онкогенах? Мы уже говорили,что многие данные опровергают это представление. В частности,при делении раковых клеток в опухоли злокачественность необязательно наследуется дочерними клетками, как это принятосчитать. Рассмотрим данные, подтверждающие этот вывод. Изучение перевивной ороговевающей карциномы крысы методом автографического анализа показало (Pierce, Wallace, 1971), что через 2 часа после введения 3Н-тимидина мечеными были тольконедифференцированные участки опухоли, а уже через 96 часовклетки, связавшие 3Н-тимидин, обнаружились в дифференцированных участках опухолей. Выделенные из дифференцированных участков клетки не прививались животным, в то время какиз недифференцированных участков давали высокую частотупрививаемости. С нашей точки зрения, эти данные однозначнодоказывают, что раковые клетки при делении могут давать нормальное потомство, то есть злокачественность генетически не закреплена и не наследуется дочерними клетками, как это предполагалось мутационной гипотезой и молекулярно-генетической теорией.
Полученные результаты имеют большое клиническое и теоретическое значение, поскольку коррелируют с данными по нормализации опухолевых клеток при стимуляции к дифференцировке. С нашей точки зрения, данные Pierce и Wallace (1971) можно интерпретировать так. Поскольку клетки недифференцированных областей опухоли, где осуществляется деление, включаютметку, а дифференцированные, прекратив деление, не включаютее, то появление метки через 96 часов в дифференцированныхклетках свидетельствует о том, что в опухоли молодые раковыеклетки способны дифференцироваться, в результате чего онинормализуются, теряя злокачественность. Об этом также свидетельствует неспособность дифференцированных опухолевых клеток прививаться. Данные хорошо вписываются в контекст проблемы нормализации опухолевых клеток. В этом плане представляет интерес известное положение Дж.Пирса о том, что «опухоль — это карикатура: если тератокарцинома — это карикатурана эмбриогенез, то опухоли детерминированных тканей — этокарикатура на гистогенез» (Pierce, 1974). Однако эта карикатурана уровне отдельной клетки теряет смысл и может никак не обнаруживаться.
Приведенные данные позволяют сделать вывод, что трансформация не является событием клеточного масштаба. Идея о том,что рак не связан с отдельной клеткой, высказывается известнымитальянским ученым М.Терци (1977, с.170—179), он пишет:
4...рак можно описать только в терминах клеточных популяций... Онкогенность представляет собой своего рода дифференцировку; она не является необратимой... и ее следует определитьна популяционном уровне, а не на уровне единичной клетки».Выводы итальянского ученого имеют принципиальное значение,они доказывают верность тканевого подхода к механизму трансформации.
Существенным недостатком теории онкогена является то, чтов ней отсутствует различие между стволовой и дифференцированной клеткой. Она исходит из понятия -«нормальная» клетка,что стирает различие между популяциями клеток, обладающимиразличной клоногенностью. Но в условиях изоляции, трансплантации стволовые клетки проявляют типичные опухолевые свойства, инвазивный рост без какого-либо канцерогенного воздействия. Согласно теории онкогена, в нормальных клетках имеютсянеактивные протоонкогены, которые в процессе трансформациипатологически активизируются. В полной мере такое представление применимо лишь к дифференцированным клеткам, у которых онкогены неактивны, и неприменимо к стволовым клоногенным клеткам, у которых имеются активизированные онкогены.
С другой стороны, применительно к дифференцированным клеткам это представление не работает, поскольку они не способныделиться и трансформироваться. Данные показывают, что малигнизируются сугубо стволовые и коммитированные клетки, с другой стороны, они не нуждаются в генетических изменениях, поскольку уже обладают набором «злокачественных» свойств. Анализ привел к парадоксу: дифференцированные клетки неспособны трансформироваться, а стволовые практически «трансформированы». Парадокс указывает на иные условия и иной механизмтрансформации, нежели это представляется в теории онкогена ипредшествующих концепциях рака.
В тканевой модели увеличение степени злокачественностиклеток связывается не с мутациями онкогенов, а с нарушениемтканевого контроля и снижением степени дифференциации впроцессе опухолевой прогрессии, где стволовые клетки обладаютмаксимальной потенциальной злокачественностью, а дифференцированные клетки минимальной или нулевой.
Однако снижение степени дифференцировки клетки не объясняет еще механизм канцерогенеза. Существуют концепции, которые непосредственно выводят из омоложения клетки механизмтрансформации. При таком подходе механизм опухолеобразования остается нераскрытым. Можно указать на то, что такие клетки уже имеются в нормальной ткани. Что же нового добавляетучет прогрессирующего омоложения в тканевой теории?
Значение эмбрионализации ткани на уровне отдельной клеткиостается непонятным и не имеет смысла. Онкологический смыслэмбрионализации ткани раскрывается на уровне тканевого гомеостаза. Это означает, что факт эмбрионализации надо рассматривать в двух проекциях: с точки зрения клетки и с точки зрениятканевого гомеостаза, его структуры, которая связана с функцией контроля пролиферации. В данном случае структура тканевого гомеостаза определяет функцию контроля пролиферации.
При изоляции клоногенных клеток либо трансплантации злокачественность определяется степенью эмбрионализации. Однаковыход из-под контроля клоногенных клеток при трансформацииопределяется количественным накоплением таких клеток в структуре тканевого гомеостаза, т.е. степенью эмбрионализации ткани.
Не все события канцерогенеза можно оценить с позиции отдельной клетки, что обусловлено участием надклеточной тканевойструктуры гомеостаза.
Таким образом, раковые клетки — это стволовые клоногенные клетки, которые при разрушении тканевого гомеостаза выходят из-под контроля. Если в прежней трактовке переход от стволовой клетки к раковой связывался с мутациями, то в новой теории трансформация связывается с разрушением тканевого гомеостаза.
Какие факты говорят в пользу описанной картины?
Данное представление подтверждается тем, что стволовыеклетки и клетки, находящиеся на ранней стадии коммитирования, так же как и раковые клетки, синтезируют раково-эмбриональный белок. В небольших количествах белки, свойственныеэмбрионализированным клеткам, обнаруживаются в нормальнойткани, что соответствует доле функционирующих стволовых клеток при физиологической регенерации ткани. В процессе опухолевой прогрессии и увеличения степени омоложения количествораково-эмбрионального белка увеличивается, что соответствуетдоле стволовых клеток. Именно такая картина динамики изменения в сторону эмбрионализации ферментативного спектра наблюдается в опухолеобразовании (Колосова, 1988).
Характерно, что попытки обнаружить принципиальные различия между нормальной и опухолевой клетками на протяжениивсего периода экспериментальной онкологии не увенчались успехом. Независимо друг от друга исследователи приходили к общему выводу: если сравнивать опухолевые клетки не с дифференцированными клетками, а с незрелыми стволовыми и коммитированными, то принципиальных отличий обнаружить не удается.
Данный факт рассматривался как неудача, в новой же теории онрассматривается как доказательство тканевого подхода. Открытие онкогенов вселило новую надежду на возможность найти специфическое отличие раковых клеток. Но эта надежда также ужепрактически разрушена — как выяснилось, в стволовых клеткахобнаруживаются активизированные онкогены, активизация (в результате блока дифференцировки) которых обеспечивает характерный, раковый фенотип стволовых клеток, который идентиченвсем признакам опухолевых клеток. Отсутствие отличий опухолевых клеток от молодых недифференцированных клеток впрежней теории воспринимается как парадокс. Однако с позициитканевой теории этот факт вполне закономерен и служит подтверждением положения о нарушении тканевой регуляции какнеобходимом и достаточном условии опухолеобразования.
Таким образом, если саморегулирующаяся система (гомеостаз) контролирует постоянство качественного и количественного состава клеток ткани, а ее элементы (клетки) обладают потенцией к независимому размножению, то нарушение тканевого механизма контроля должно привести к неконтролируемому делению клоногенных стволовых и коммитированных клеток.
2. Данные молекулярно-генетических исследованийв свете тканевой модели
Канцерогенное воздействие на ткань вызывает различные параллельно протекающие процессы, поэтому трудно отделить параллельно развивающиеся процессы от причинно обусловленных.Чтобы разделить явления, которые в представлении сцеплены водно, необходимо обнаружить факты, говорящие о раздельностиэтих явлений.
Если исходить из представления, что мутации — это универсальная причина трансформации, то трансформация без участиямутаций будет опровергать первоначальное представление. Существует точка зрения, что нормализация опухолевых клеток неистинна, поскольку затрагивает сугубо фенотип клетки, не затрагивая генетические дефекты. Но генетические дефекты, якобыприведшие к трансформации, проявляются функционально, поэтому данные о включении опухолевых клеток в нормальный эмбриогенез и формировании из них нормального организма свидетельствуют о «генетической реабилитации* опухолевых клеток врезультате дифференцировки. Это означает, что трансформацияне связана с мутациями. Выше мы приводили данные Л.Сакса(1986) о нормализации опухолевых клеток при дифференцировке, независимо от хромосомных аномалий. Из этого можно сделать вывод, что хромосомные аномалии не являются непосредственной причиной трансформации. Согласно предполагаемому механизму вирусного канцерогенеза, вирус должен содержать онкоген или его аналог, однако часть опухолеродных вирусов не содержат онкогены. С нашей точки зрения, это опровергает представление о механизме вирусного канцерогенеза.
Выше мы приводили данные (Васильев, 1986) относительнообратимости трансформации и выделили такой момент, как искажение информационного окружения клетки (соотношения: факторы роста/кейлоны). Далее сделали предположение, что измененное информационное окружение, гиперстимуляция воспроизводят искажения в структуре гомеостаза — увеличивается количество клоногенных клеток, которые происходят на тканевомуровне. Подтверждением этой закономерности являются данныео корреляции между нормализацией опухолевых клеток, увеличением степени дифференцировки и снижением, репрессией активности онкогенов. Так, экспрессия протоонкогенов туе и туруменьшается в ходе дифференцировки некоторых гемопоэтических клеток, индуцированных фарболовым эфиром или диметилсульфоксидом (Craig, Bloch, 1984; Gonda, Metcalf, 1984). Присозревании Т-клеток экспрессия гена myb также уменьшается(Sheiness, Gardier, 1984). В клетках нейробластомы экспрессируется ген N-myc, однако если в этих клетках вызвать морфологическую дифференцировку с помощью ретиноевой кислоты, тоуровень м-РНК N-myc падает в 4 раза (Amatruda et, al., 1985).Лейкозные клетки человека (линии HL-60) под воздействием витамина D дифференцируются, что сопровождается падением экспрессии гена myc (Campisi et al., 1984).
Индукция дифференцировки клеток тератокарциномы мыши(линия F-9) сопровождается падением экспрессии гена туе(Campisi et al., 1984).
Приведенные факты свидетельствуют о нормализации раковых клеток, что коррелирует с репрессией активности онкогеновв результате дифференцировки. Данные разрушают представление о необратимых мутациях в качестве предполагаемого механизма трансформации.
3. Проблема предрака
Как свидетельствуют многочисленные клинические и экспериментальные данные, злокачественной трансформации предшествует длительный период тканевых изменений, связанных с повышенной хронической пролиферацией, которая вызывает эмбрионализацию ткани. Это относится к таким фоновым и предраковым состояниям, как дисплазия, гиперплазия, эрозия, и другим заболеваниям,влияющим на усиление пролиферативного режима ткани. Можносказать, тайна рака скрыта в предраке, а именно в нарушении воспроизводства тканевого гомеостаза. Однако, пока не расшифрованы, с позиции теории онкогена, основные закономерности предракаи роль в механизме трансформации, семантика отдельных стадийразвития опухолевого процесса остается неизвестной. Многие онкологи обращают внимание на характерный признак предраковых состояний — ускоренную длительную пролиферацию, которая предшествует опухолеобразованию. Причины ускоренной длительнойпролиферации известны — это либо воздействия, вызывающие повышенную гибель клеток, либо митогенные воздействия, повышенная функциональная нагрузка, стимулирующие пролиферацию.Например, у больных дисплазией и раком шейки матки (Бохман,1989) в качестве внешних патогенных факторов отмечается патогенное воздействие спирохет, гонококков, трихомонад, микоплазм,хламидий, цитомегаловирусов, которые вызывают хроническиевоспалительные процессы.
Для гормональнозависимых опухолей прослеживается рольэндокринно-обменных нарушений, обусловливающих возникновение гиперпластических изменений, а в дальнейшем неопластической трансформации. Клинический аспект проблемы состоит ввозможности профилактики гормонозависимых опухолей путемнормализации нарушенных функций и компенсации матаболических нарушений (лечение ожирения, компенсация гиперлипидемии и гипергликемии).
Многие авторы обращают внимание на зависимость способности к развитию спонтанных и индуцированных опухолей от пролиферативного статуса ткани и интенсивности клеточного размножения (Jeney, Lapis, 1984; Oehlert, 1973).
Характерно, что ускоренная пролиферация при различныхрегенерационных процессах вызывает омоложение, эмбрионализацию ткани. Таким образом, просматривается закономерность:
поражение клеток либо митогенное воздействие стимулируюткомпенсаторную пролиферацию, которая вызывает в результатеобратимой блокировки дифференцировки омоложение, эмбрионализацию ткани. Первые три звена процессов, ведущих к трансформации, найдены.
Омоложение ткани — характерная черта всех регенерационных процессов. В этом плане проявляется отличительная чертатканевой теории: на нее работают те факты, которые не имелизначения в теории онкогена, т.е. она полнее охватывает клинические и экспериментальные факты.
Тканевая модель исходит из факта отсутствия специфики опухолеобразования, особенно начальных стадий, т.е. она основывается на закономерности «перехода» количественных накопленийв качественные, что связано с канцерогенным профилем,В молекулярно-генетической теории тканевые изменения впредраке и процессы на уровне генома клетки не связаны междусобой. Отсутствие связи между тканевым и клеточным уровнемобъясняет, почему теория онкогена в клиническом плане (по мнению ряда авторов) не работает.
Изменения, которые наблюдаются при канцерогенном воздействии, можно разделить на два направления. Первое связано спроцессами, развивающимися на уровне клетки. Сюда относятсяформы клеточной атипии, хромосомные, генетические аномалии,нарушения митоза и т.д. Второе направление изменений связанос ускоренной пролиферацией, которая вызывает омоложение ткани и постепенно разрушает в результате эмбрионализащш клетокструктуру тканевого гомеостаза, т.е. искажается соотношениемежду стволовыми, коммитированными и дифференцированнымиклетками. Возникает вопрос, развитие какого их этих двух направлений приводит к неконтролируемой пролиферации? Ответна этот вопрос определяет выбор между теориями. Традиционноиз двух направлений выделялось только одно, связанное с клеточной патологией, нарушением генома. Второе же оставалосьнеизвестным и не обсуждалось как возможная альтернатива. Однако именно развитие второго направления приводит к нарушению структуры и функции тканевого гомеостаза, Первое направление исходит из необратимых мутаций онкогенов и соответственно предполагает необратимость трансформации — теория онкогена основывается на необратимости результата трансформации клетки.
Второе направление предполагает нарушение тканевого контроля и исходит из факта нормализации опухолевых клеток придифференцировке, т.е. блокировка дифференцнровки обратима иснимается при стимуляции созревания клетки.
Опровергая очевидный факт нормализации опухолевых клеток в процессе дифференцировки, сторонники теории онкогенааргументируют это тем, что якобы имеет место только фенотипическая нормализация, не затрагивающая генотипические нарушения. Однако данные, полученные Лео Саксом, свидетельствуют отом, что нормализация опухолевых клеток происходила в «обход» генетических повреждений, отсюда следует, с нашей точкизрения, что генетические нарушения не являются непосредственной причиной трансформации, т.е. трансформация клетки не определяется генетическими нарушениями.
Исходя из положения о существовании нескольких направлений развития патологии при канцерогенном воздействии следует,что генетические хромосомные нарушения являются параллельноразвивающимся процессом, связанным с многоплановостью реакции клетки на канцерогенное воздействие. Данный вывод подтверждает тот факт, что частоты генных мутаций и частотытрансформации различаются на несколько порядков. Эти фактыразрушают представление о необратимости трансформации, делают его несостоятельным и недостаточно аргументированным. Хорошо известны эксперименты по пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно энуклеированные зародышевые клетки: вэтом случае развивается здоровый мозаичный организм. Такимобразом, вопреки представлению о якобы сохранении трансформированных онкогенов в нормализованных опухолевых клеткахпри дифференцировке, есть основание поставить под сомнениесвязь генетических нарушений с механизмом трансформации вкачестве непосредственной причины. Факты говорят об обратном: представление о механизме малигнизации, основанное намутационной гипотезе, неоправданно с точки зрения данных,свидетельствующих о нормализации опухолевых клеток при дифференцировке.
4. Роль длительной повышенной пролиферациив механизме опухолеобразования
У человека более 80 — 90% опухолей возникает в органах итканях с обновляющимся клеточным составом и высоким уровнем пролиферации. Это органы кроветворной системы, покровные эпителии кожи, желудочно-кишечного тракта, трахеобронхнальной и урогенитальнон систем В органах с низким числомпролиферирующих клеток развитию опухолей способствуютпредшествующие гиперплазии ткани при регенераторных и воспалительных процессах. К последней группе можно отнести поджелудочную железу, печень, щитовидную железу, мочевой пузырь. На эти ткани приходится остальные 10 — 20% из общегочисла тканей.
Однако каким образом пролиферация включена в механизмрака, осталось неразгаданной тайной канцерогенеза. Анализируяэтот вопрос, И.В.Урываева (1990, с.98) пишет: «Роль пролиферативного цикла в акте инициации все же не всегда ясна, хотяэмпирически твердо установлена зависимость эффективностиканцерогенеза от размножения клеток, во всяком случае для митотически стабильных и медленно обновляющихся тканей... Однаиз точек зрения заключается в том, что митотическое деление иособенно репликация ДНК необходимы для фиксации индуцированных канцерогеном локальных повреждений ДНК до того, какрепаративные механизмы устранят эти повреждения». Принципиально новое рациональное решение этого вопроса дается в тканевой теории рака.
Если кратко сформулировать принцип тканевой теории, то онсостоит в нарушении механизма тканевого контроля пролиферации как надклеточной системы в результате прогрессирующейэмбрионализации и носит негенетический характер, в результатеиз-под контроля выходят клоногенные клетки, обладающие активизированными онкогенами.
Выявить причину нарушения тканевой системы регуляцииможно исходя из представления о природе и механизме устойчивости гомеостатических систем и тех условиях и факторах, прикоторых происходит их нарушение. Для того чтобы выяснитьпринцип и механизм нарушения контроля пролиферации, не требуется привлечения представлений о генетических мутациях, поскольку речь идет о структуре надклеточной системы — тканевого гомеостаза.
Повреждение и нарушение ткани, независимо от природыканцерогена, вызывает повышенную гибель клеток и, как ответное действие, защитную реакцию в виде компенсаторной пролиферации.
Механизм неспецифической пролиферации в качестве компенсации повышенной гибели клеток позволяет объединить, унифицировать действие различных канцерогенов с точки зрения единого тканевого ответа как вторичной реакции на патогенное воздействие. При этом хроническая гибель клеток выступает в качестве стимулятора повышенной, длительной пролиферации. Такимобразом, стимулировать пролиферацию можно либо путем митотического воздействия, по типу физиологических регуляторовмитотической активности (с этим связаны различные функциональные нагрузки в организме, действие факторов роста, гормональные дисбалансы), либо путем увеличения смертности клетоки ответной реакции компенсации
Неспецифическая защитная реакция ткани, компенсаторнаяпролиферация, подобна неспецифической физиологической защитной реакции организма — стрессу, открытому лауреатом Нобелевской премии Г.Селье (1982). Биологический смысл неспецифической защитной реакции ткани заключается в стереотипном ответе на различные внешние патогенные факторы. По своему механизму и проявлению стресс на физиологическом уровнеорганизма отличается от тканевой пролиферативной защитнойреакции, но биологический смысл у них один и тот же. Нарушение механизма гомеостаза также имеет общую основу — превышение предела нагрузки, на которую они рассчитаны, приводит кнарушению саморегуляции, т.е. отрицательной обратной связи.
При сильном физиологическом стрессе это заканчивается гибелью организма, а нарушение тканевого гомеостаза приводит копухолеобразованию. Особенностью тканевого гомеостаза является высокая способность выдерживать большие нагрузки, но и унего есть ахиллесова пята: тканевый гомеостаз боится длительных повышенных нагрузок. При повышенных нагрузках систематканевого гомеостаза долго может сохранять стабильность, т.е.необратимые изменения в структуре постепенно накапливаютсядо момента выхода из строя отрицательной обратной связи (кейлонный механизм регуляции). Прогрессирующее омоложениеткани приводит к искажению тканевой структуры, которая определяет функционирование тканевой системы, удерживающей подконтролем стволовые клетки.
Из неспецифического характера защитной реакции ткани становится ясно, почему столь различные по природе канцерогеныспособны вызывать одну и ту же компенсаторную реакцию, приводящую в конечном счете при нарушении гомеостаза к неконтролируемой пролиферации. Следовательно, компенсаторная пролиферация, вызывающая эмбрионализацию ткани как ответнуюреакцию на канцерогенное воздействие, выступает в роли механизма общего знаменателя, который осуществляет нивелировку,унификацию канцерогенных факторов.
При таком подходе удается рационально объяснить механизмгормонального рака. Гормоны не относятся к генотоксическимфакторам, поэтому в теории онкогена гормональный рак не получил объяснения. С этой точки зрения гормональный рак, а такжедействие трансформирующих факторов роста, вызывающихтрансформацию, является убедительным аргументов противпредставления о генотоксичности как обязательном факторе канцерогенного действия. Иначе говоря, в прежних теориях геотоксичность отождествлялась с канцерогенностью, в тканевой теорииканцерогенность определяется промоторной функцией.
Таким образом, интенсивная, длительная пролиферация, вызывающая эмбрионализацию, выступает общей мерой, или онкологическим эквивалентом, канцерогенного воздействия. В этомпроявляется онкологический унифицированный эффект канцерогенов. С клинической точки зрения возникает вопрос о конкретизации канцерогенного фактора в каждом конкретном случае,инициирующего повышенную хроническую пролиферацию. Одним из таких факторов является длительная функциональная нагрузка на ткань. Канцерогенность таких воздействий определяется зависимостью между функцией органа и количеством функционально полноценных клеток.
Длительные пролиферативные нагрузки, превышающие функциональные возможности ткани, стимулируют избыточную пролиферацию. На этой зависимости основано канцерогенное действиеразличных гормональных дисбалансов в организме, вызывающихрак. Однако не каждый канцероген вызывает рак, поскольку развитие опухолеобразования зависит от канцерогенного профиля.
5. Клиническое значениеновой концепции механизмаобщего знаменателя
Концепция общего знаменателя, вытекающая из тканевой теории, имеет непосредственное клиническое значение для леченияопухолевых заболеваний. Исходя из тканевой концепции ракаследует, что канцерогенность не определяется генотоксичностыо,но канцерогенный фактор обязательно должен влиять на пролиферативный режим ткани. Это означает, что онкологическимсмыслом обладает промоторный эффект определенного канцерогенного профиля, а не генотоксический. Такой подход к канцерогенному срактору решает проблему эндогенных канцерогенов, которая оставалась нерешенной в теории онкогена. Появляется рациональное объяснение многих ранее необъяснимых фактов, например гормонального рака и рака, связанного со старением ит.д. Корреляция между дисбалансами в организме и усилениемпролиферации клеток органа-мишени хорошо изучена и обоснована, однако онкологический смысл хронической пролиферациивпервые рационально объясним в тканевой модели. В новой теории изменено представление о природе канцерогенности, что является теоретической основой для разработки новых стратегийлечения и профилактики опухолевых заболеваний. В частности,нам хотелось обратить внимание на проблему эндогенного источника инициации хронической пролиферации в рамках новогоподхода. Становится понятным, что лечить опухоль можно путемнейтрализации источника, вызывающего пролиферацию.
Снижение функциональной нагрузки на орган нормализуетпролиферативный режим ткани, что прекращает развитие опухолеобразования и вызывает регрессию. На этом основан эффектгормонотерапии и немедикаментозных методов лечения. Отметим, что положительный эффект гормонотерапии, приводящийпорой к полному излечению опухоли, необъясним с позиции теории онкогена, исходящей из необратимых изменений генома.
Тканевая теория опухолеобразования, основанная на нарушении тканевого гомеостаза, органично вписывается в фундаментальные положения медицины и биологии. Роль механизмов гомеостаза в различных системах организма хорошо известна и интенсивно изучается. Нарушение гомеостатических механизмов лежит в основе многих функциональных заболеваний. Однако извсех уровней регуляции в новой теории выделяется тканевый гомеостаз, поскольку именно на этом уровне осуществляется контроль пролиферации, при этом учитываются и влияния со стороны организма. Органическая встроенность, или вписанность, тканевого гомеостаза в систему связей организма позволяет конкретно, шаг за шагом проследить цепь событий, приводящих к опухолеобразованию. Большинство из этих связей уже изучены, неизвестным оставалось лишь последнее звено — онкологическое значение длительной хронической пролиферации. Значение и смыслэтого звена в общей цепи процессов, ведущих к опухолеобразованию, описано в тканевой теории.
6. Рак на почве старения
Множество человеческих жизней уносит рак, частота которогос возрастом нарастает. От злокачественных образований в возрасте 20 — 29 лет умирает 11,9 мужчин на 100 тыс. человек, а в возрасте 60 лет — 963,4. По некоторым данным, среди лиц старше60 лет распространенность всех новообразований превышает соответствующий показатель у людей младше 40 лет в 16,5 раза умужчин и в 6,7 раза у женщин (Гарин, 1980).
Каков механизм развития рака, обусловленного старением организма? Нельзя ли избежать его либо уменьшить риск онкологических заболеваний? По мнению многих ученых, в раковойклетке прекращается деятельность механизма, ограничивающегоактивность биосинтеза белка, возникает новый тип регуляции генома, связанный с действием вирусов, канцерогенов. Согласнолауреату Нобелевской премии Ф.Бернету, рак возникает в результате мутаций в соматических клетках, но иммунная системапостоянно уничтожает их. В старости иммунологическая защитаослабевает, и в результате развивается опухоль. В свое время этаконцепция была очень популярной, но и сейчас она разделяетсямногими ведущими онкологами. Ряд ученых считают, что возрастное нарастание частоты рака является результатом суммациивнешних влияний (эффекты химических канцерогенов). На этомосновании Р.Допл и Р.Пито (1984) отвергают роль в канцерогенезе возрастных изменений, происходящих в организме.
С данной точкой зрения не согласуется концепция канкрофилии В.М.Дильмана (Дильман, 1983). Оценивая точку зрения, согласно которой возрастные изменения занижаются и отвергаются,М.В.Дильман и соавт. (1989, с. 126) пишут: «Но химические канцерогены вызывают повреждение генома, тогда как возрастныематаболические сдвиги формируют канкрофилию... нет никакихоснований ни противопоставлять инициацию канкрофилии... ниобъединять эти различные по сути явления».
Таким образом, существует определенное противопоставлениесиндрома канкрофилии как интегрального фактора нейрофизиологических сдвигов при старении организма фактору суммациигенетических изменений в клетках организма. Это противопоставление сводится к выяснению природы канцерогенных факторов, проявляющихся при старении организма, а именно возникает альтернатива идентификации их либо с промоторами, либо сгенотоксическими канцерогенами.
Анализируя проблему рака, связанного со старением,В.В.Фролькис (1988, с.187) пишет: «Механизм ракового перерождения клетки связан... с изменениями взаимоотношений между генетической активностью и уровнем поляризации клеточноймембраны... В старости изменяются соотношения между биосинтезом белка и уровнем поляризации клеточной мембраны, что создает предпосылки для нарушения регуляторного механизма идеятельности генетического аппарата, перерождения клетки».
Чтобы понять механизм рака, обусловленного старением, необходимо выяснить, какие из отклонений, происходящих в организме, вызывают трансформацию Одной из наиболее разработанных в отечественной геронтологии является концепцияВ.М.Дильмана. В основу концепции положено явление снижениячувствительности гипоталамуса к тормозным влияниям обратныхсвязей, повышение гипоталамического порога к тормозящемудействию ряда гормонов — эстрогенов и кортикостероидов, которое развивается с возрастом. Любое стойкое отклонение гомеостаза, согласно автору, теоретически следует рассматривать какболезнь.
Адаптация к различным повреждающим факторам осуществляется на всех уровнях организма, включая клеточный и субклеточный, но главным образом механизм адаптации реализуется засчет изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. Согласно концепции В.М.Дильмана, нарушения стабильности в системах энергетического, репродуктивного и адаптационного гомеостаза генетически запрограммированы, так как эти нарушения необходимы для реализации программы развития. Закономерное отклонение гомеостаза постепенно приводит к формированию специфической возрастной патологии, включая синдромканкрофилии и спектр гормональных изменений, определяющихпатогенез гормонального рака.
Согласно В.М.Дильману, вероятность возникновения ракатем выше, чем больше пул пролиферирующих клеток, чем нижеактивность иммунитета и функции макрофагов и чем ниже способность систем репарации восстанавливать структуру ДНК.
Проанализируем значение каждого из этих факторов. Очевидно,что в результате снижения способности к репарации ДНК увеличится гибель клеток, в результате чего усилится компенсаторнаяпролиферация. Поэтому этот фактор представляет собой инуюформу первого фактора, т.е. усиления пролиферации. Это означает, что, по существу, три фактора сводятся к двум — повышенной пролиферации и недостаточности иммунитета. Но онидалеко не равнозначны. Как будет рассмотрено в другом месте,роль иммунитета при раке не является определяющей. Постулируемая чужеродность трансформированных клеток на самом делеотсутствует, поскольку из-под контроля выходят низкодифференцированные, клоногенные клетки с активизированными онкогенами (стволовые и коммитированные). Однако их выход изпод контроля обусловлен не генетическими нарушениями, а выходом из строя тканевого гомеостаза. Таким образом, из трехфакторов сохранил свое онкологическое значение лишь один —избыточная хроническая пролиферация.
Совокупность возрастных изменений, способствующих канцерогенезу, В.М.Дильман определил в качестве синдрома канкрофилии. Сочетание избытка глюкозы и инсулина в крови и уменьшение потребления глюкозы мышечной тканью приводит к усилению синтеза жира, что проявляется в развитии возрастногоожирения и ведет к возникновению гормонально-метаболическихсдвигов. В конечном итоге наблюдается снижение толерантностик глюкозе, реактивная гиперинсулинемия, повышение в кровиконцентрации свободных жирных кислот, холестерина (липопротеинов низкой плотности), триглицеринов, кортизола.
Совокупность этих сдвигов и создает синдром канкрофилии,что обозначают как предиспозицию к раку, вызываемую нарушением жироуглеводного обмена. Синдром развивается в процессенормального старения, но его возникновение может быть ускорено в результате ожирения, сахарного диабета тучных, острогохронического стресса, психической депрессии, атеросклероза, беременности, акселерации, избыточного питания, синдрома канцерогенного старения.
Освещая вопрос о механизме трансформации, В.М. Дильманпишет: * Применительно к раковой клетке основным признакомявляется... свойство потенциального бессмертия. Это свойствоопределяется изменениями в генетическом аппарате клетки...Под влиянием неканцерогенных раздражителей... данный типклеток превращается в раковые клетки. Эта вторая фаза обозначается как стадия промоции... Вместе с тем синдром канкрофилии может оказывать выраженное промоторное влияние» (1983,с.149-164).
С позиции тканевой теории механизм рака на почве старенияможно объяснить теми же причинами, что и гормональный рак.Физиологические сдвиги, обусловленные нарушением гомеостазатой или иной системы организма, компенсируются за счет функциональной нагрузки на орган, что инициирует хроническуюпролиферацию.
Повышенный хронический режим пролиферации, как былопоказано при рассмотрении гормонального рака, разрушает тканевый гомеостаз, что обусловлено прогрессирующей эмбрионализацией клеток, в результате клоногенные стволовые клетки, обладающие активизированными онкогенами, выходят из-под контроля. Например, усиление функции яичников, которое возникаетв процессе старения, — это компенсация, которая не позволяетвыключиться репродуктивной функции. Эта компенсация создаетпролиферативные изменения в органах репродуктивной системы(Дильман, 1983). Данные показывают, что длительное повышение уровня гонадотропинов вызывает опухоли яичников. Характерно, что увеличение с возрастом частоты рака яичников у женщин также связано с возрастным увеличением продукции гонадотропинов.
По мнению Я.В.Бохмана, эндокринные нарушения явно коррелируют с развитием рака органов репродуктивной системы, онпишет: «В проблеме рака яичников сложилась трудная ситуация:отсутствие четких представлений о патогенезе препятствует раннему обнаружению этих опухолей... накапливается все более сведений, указывающих на несомненную принадлежность рака яичников к гормонозависимым опухолям. Эксперименты на животных выявили, что у домашних старых кур-несушек рак левогояичника — самая частая спонтанная опухоль. Гиперстимуляциягонадотропной функции (повышенное освещение) приводит кувеличению продукции яиц и одновременно частоты рака яичника (Gilbert, 1971, цит. по: Бохман, 1989, с.47).
Таким образом, в процессе нормального старения, как показал В.М. Дильман, нарушается гомеостаз в системах, контролируемых репродуктивным, адаптационным и энергетическим гомеостазами Климакс также представляет собой и нормальный физиологический процесс и болезнь, з его основе лежит нарушениегомеостаза (Дильман, 1983).
Современным концепциям старения предшествовали системные теории старения, которые берут свое начало от исследований, связавших старение с нарушением эндокринной регуляции,например с истощением функции эпифиза или половых желез.Однако необходимо выяснить, почему развиваются эти нарушения Согласно излагаемой концепции В.М.Дильмана, регулирование гомеостаза подчиняется закону отклонения гомеостаза, гдеключевое значение имеют гипоталамические изменения.
Первоначальные представления о механизме старения как повышения активности гипоталамуса постепенно расширялись. Вдальнейшем механизм старения был связан с более общим явлением - феноменом повышения порога чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам. При этом не имеет значения,что порог чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам в одних системах снижается, а в других повышается. Длямеханизмов старения общими являются два ключевых патогенетических механизма нормальных болезней: 1) изменение порогачувствительности гипоталамуса к гомеопатическому сигналу и 2)компенсаторное повышение функции периферической эндокринной железы. Болезни, основанные на этих элементах, называются болезнями компенсации (Дильман, 1968).
Общий вывод теории старения о том, что с возрастом происходит разбалансировка основных гомеопатических систем организма в результате чего возникают компенсаторные явления,имеет принципиальное значение для состыковки (на основе взаимодополняющих моделей) с тканевой теорией рака.
Компенсация функциональной недостаточности осуществляется при высоких нагрузках за счет пшерстнмуляцин пролиферации, которая принимает хронический характер. Именно такойрежим пролиферации определяет канцерогенный профиль, который вызывает прогрессирующую эмбрионализацию, в результатечего разрушается структура и функция тканевого контроля митотической активности клоногенных клеток. Таким образом, механизм рака, связанного с возрастными изменениями, аналогиченраку, вызванному гормональными нарушениями:
1) на первом этапе происходит искажение систем гомеостаза науровне организма;
2) ткань гормонозависимого органа попадает в режим повышенной функциональной компенсации либо стимуляции;
3) результатом усиленного режима является хроническая гиперстимуляция пролиферации;
4) ускоренная хроническая пролиферация вызывает обратимуюблокировку дифференцировки;
5) нарушение дифференцировки приводит к прогрессирующейэмбрионализации ткани;
6) постепенное увеличение доли низкодифференцированных клеток в ткани разрушает соотношение между дифференцированными и стволовыми (клоногенными) клетками и, соответственно, соотношение между факторами роста/кейлонами;
7) нарушается отрицательная обратная связь, контролирующаяделение клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами;
8) неконтролируемый злокачественный рост низкодифференцированных, клоногенных клеток определяет инвазию и метастазирование опухоли.
7. Концепция канцерогенного профиля
Положение о канцерогенности повышенного режима пролиферации раскрывается в концепции канцерогенного профиля. Сутьконцепции состоит в том, что канцерогенное воздействие для индуцирования опухолеобразования должно соответствовать определенному временному режиму воздействия и определенномууровню дозы канцерогена. Данный режим пролиферации отражает характеристики тканевого гомеостаза, а именно способность квосстановлению при повреждениях (способности амортизировать,«буферные» свойства). Концепция канцерогенного профилявпервые конкретизировала понятие канцерогенности, объединивгенотоксические канцерогены и негенотоксические. Любое воздействие канцерогенных факторов на ткань, если оно способноповышать уровень пролиферации и вызывать прогрессирующуюэмбрионализацию клеток ткани, способно при определенномуровне воздействия и времени действия вызвать опухолеобразование. Таким образом, понятие канцерогенного фактора учитывает не только статичное качество, но также учитывает динамические свойства гомеостаза ткани, что подтверждается многочисленными экспериментальными и клиническими данными.
Концепция канцерогенного профиля решает проблему соотношения и различия между канцерогенами и коканцерогенами (илипромоторами).
С позиции концепции канцерогенного профиля различие между «чистыми» канцерогенами и коканцерогенами (промоторами)является чисто количественным. Это означает, что коканцерогены не способны вызвать канцерогенный профиль и соответственно рак при режимах воздействия, свойственных канцерогенам, ноэто не означает, что они не могут вызвать опухолеобразованиепри других режимах, более интенсивных и продолжительных.Новая трактовка природы коканцерогенных факторов в рамкахконцепции канцерогенного профиля поддается экспериментальной проверке. Если концепция верна, то подтвердить ее можнопутем проверки вывода о том, что при изменении режима пролиферации коканцерогены (промоторы) способны превращаться вистинные канцерогены, вызывая опухолеобразование. Этот вывод имеет экспериментальное подтверждение. Данные показали,что классический коканцероген кретоновое масло при увеличении времени воздействия на ткань вызывает канцерогенез. Этотже результат подтверждается тем, что гормоны, вызывающиепролиферацию в ткани, при одних дозах и времени действия являются нормальными регуляторами физиологических функций, апри повышенных дозах и увеличении времени действия вызывают гормональный рак, т.е. неканцерогенный, негенотоксическийфактор при изменении канцерогенного профиля превращается вканцероген. Следовательно, концепция канцерогенного профиляимеет хорошее экспериментальное и клиническое подтверждениеи в свою очередь объясняет многочисленные данные, не имевшиеранее рационального объяснения.
То обстоятельство, что коканцерогены способны превращатьсяв истинные канцерогены при изменении канцерогенного профиля, опровергает распространенную концепцию двухфазности процесса трансформации, где первая фаза — инициация — обусловлена действием генотоксического канцерогена, в вторая фаза —промоции — обусловлена действием коканцерогенов (промоторов). Рак можно вызвать за счет увеличения дозировки и времени действия промоторов, т.е. промоторное действие канцерогеновв новой теории оказывается канцерогенным.
Концепция канцерогенного профиля выступает в качествеальтернативной модели и опровергает,распространенную концепцию двухфазного механизма канцерогенеза, которая основывается на мутационной модели рака.
Следует отметить, что тканевая теория канцерогенеза хорошостыкуется с концепцией старения В.M Дильмана. Отличие состоит в различной трактовке онкологического смысла синдрома канкрофилии и гормональных дисбалансов. Согласно В.М.Дильману, что также соответствует общепринятой точке зрения, возрастные нарушения, обозначаемые синдромом канкрофилии, играютпромоторную функцию, т.е. создают лишь условия, истинный жеканцероген по своей природе должен быть генотоксическим.
Ошибочность данного взгляда раскрывается с позиции концепции канцерогенного профиля, которая объединяет генотоксические и негенотоксические факторы. Общим у них являетсяпромоторное действие, которое и является канцерогенным приопределенном уровне воздействия.
Таким образом, если предыдущие концепции рака, связанногосо старением, более полно описали механизм возрастных отклонений, то оставалась нерешенной проблема, как состыковать этивозрастные изменения с механизмом трансформации, т.е. какиеиз обнаруженного спектра изменений обладают канцерогенностью.
Концепция рака, связанного со старением, так же как теориягормонального рака, состоит из двух связанных блоков, где первый описывает логику (принцип) процессов отклонения основных гомеостатических систем организма, в результате чего развивается гиперстимуляция пролиферации, а второй блок описываетмеханизм трансформации. Эту часть в прежних концепциях неудалось логично связать с промоторным действием гомеостатических отклонений в организме. Таким образом, выявленный механизм рака на почве старения показал, что тканевая теория является универсальной моделью и позволяет с единых позиций объяснять разные виды опухолеобразования.
Страница 1 из 1.
Cтраниц: 1
|
