Навигация по сайтуНавигация по сайту

Механизмы действия медикаментов на организм при отравлении и их детоксикация

Многообразие механизмов токсического действия лекарственных веществ обусловливает возникновение патологических поражений органов и систем, которые в ряде случаев могут иметь общий характер. Чаще всего поражаются мозг, печень и почки, реже — кровь, миокард и периферические нервы. Попав в больших дозах в организм, снотворные, нейролептические средства, транквилизаторы, анальгетики, антидепрессанты, психомоторные стимуляторы, аналептические препараты оказывают специфическое действие на ЦНС.

Так, токсические дозы снотворных, нейролептических средств, транквилизаторов угнетают ЦНС (исчезновение рефлексов, сонливость, коматозное состояние). Препараты группы аналептиков, психомоторных стимуляторов, антидепрессантов приводят к двигательному и психическому возбуждению, судорогам. Отравление лекарственными средствами, действующими преимущественно на ЦНС, проявляется также нарушением деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, изменением свертывания крови. Непосредственное токсическое действие (угнетающее) на отделы продолговатого мозга, регулирующего функции дыхания и сосудодвигательные реакции, оказывают средства общей анестезии (эфир, циклопропан, галотан), что приводит к гипоксическому состоянию тканей, асфиксии, коллапсу.

Большие дозы сердечных гликозидов, антиаритмических средств, адренолитиков вследствие прямого действия на сердечную мышцу и непосредственного влияния на ЦНС вызывают брадикардию, экстрасистолию, аритмию, коллапс, острую сердечно-сосудистую недостаточность. Токсические дозы нитритов (амилнитрита, натрия нитрата), викасол влияют на функцию эритроцитов. Так, нитриты вызывают метгемоглобинемию, гипоксию. Под влиянием больших доз викасола развивается острая гемолитическая анемия, сопровождающаяся желтухой. Большие дозы антикоагулянтов (гепарина, дикумарина, синкумара) нарушают физиологические взаимоотношения между свертывающими и противосвертывающими факторами крови.

Лекарственные вещества, обладающие токсическими свойствами, могут вызывать, особенно у детей с атопическими заболеваниями, гиперсенсибилизацию. Так, целенаправленное действие того или иного лекарственного вещества (норадреналина гидротартрата, гистамина, серотонина, хлордиазепоксида и др.) обусловлено индивидуальной специфичностью рецептора. Функции и специфичность рецепторов детерминированы генетически; Связи веществ с рецепторами обратимы. Многочисленность механизмов токсического действия лекарственных веществ связана также с наличием большого количества и многообразия различных типов связей (электростатических, ковалентных, водородных и др.), возникающих при взаимодействии этих веществ с организмом. Ковалентная связь — это прочная связь токсического вещества с биологической молекулой. Менее прочны, чем ковалентные, электростатические связи. Во время ионизации токсическое действие тяжелых металлов усиливается, а барбитуратов — уменьшается. В плазме крови и в межтканевой жидкости содержатся альбумины, одной из функций которых является образование легко диссоциирующих связей с молекулами лекарственных веществ до и в процессе метаболизма. Различают биохимические и физические механизмы действия лекарств на организм.

Биохимические механизмы действия токсических доз лекарственных веществ происходят на молекулярном уровне и представляют собой два взаимосвязанных и взаимообусловленных процесса. С одной стороны, это молекулярные механизмы повреждающего действия токсических веществ, с другой — процессы, связанные с молекулярными механизмами, компенсирующими повреждающее действие, то есть способствующими инактивации этих веществ. Фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ (физическое и биохимическое) на уровне клеточных мишеней может быть синергическим (однонаправленным) и антагонистическим (разнонаправленным). При этом наблюдается как полезное, так и нежелательное их действие.

 В случае синергического взаимодействия лекарств может происходить усиление эффекта (аддиция) в результате применения препаратов одной и той же фармакологической группы. Обладая химическим сродством, эти вещества реагируют с рецепторами одной и той же категории. На основании этого изготовляют комбинированные лекарственные препараты. Усиление общего эффекта (потенцирование) возникает и при взаимодействии препаратов, относящихся к различным лекарственным группам, но действующим однонаправленно. Каждое вещество одновременно воздействует на разные рецепторы. Примером может быть использование спазмолитических средств с различными механизмами действия — папаверина гидрохлорида, который расслабляет гладкие мышцы, непосредственно воздействуя на тонус гладкомышечного волокна, и платифиллина гидротартрата, который блокирует М-холинорецепторы, что суммарно усиливает расслабление гладких мышц. Между лекарственными веществами существуют и различные виды антагонизма. При прямом, или истинном, антагонизме действие лекарственных веществ реализуется в пределах одной системы. Так, нейролептические средства (производные фенотиазина, бутирофенона, алкалоиды раувольфии), связываясь с адренергеческими рецепторами и блокируя их, резко снижают чувствительность организма к адреналину. Конкурентный антагонизм лекарственных веществ происходит, когда два сходных по своей химической природе и пространственной структуре препарата стремятся связаться с одним и тем же рецептором клетки.

 Конкуренцию выдерживает лекарство, имеющее большее химическое сродство с рецептором или находящееся в организме в большой концентрации. В конкурентных взаимоотношениях находятся морфина гидрохлорид, который применяют при лечении острого отравления морфином. Связываясь с опиатными рецепторами, налорфин прекращает токсическое действие морфина гидрохлорида. Лекарственные вещества-антагонисты могут действовать целенаправленно и на различные рецепторы. Так, токсические дозы стрихнина нитрата, оказывая возбуждающее действие на внутрицентральные связи спинного мозга, вызывают приступы судорог, применение же мышечных релаксантов приводит к угнетению непосредственной передачи импульса с нерва на мышцу, что способствует купированию судорог. Каждое лекарственное вещество, кроме основного, обладаем и дополнительным действием, которое может усугублять интоксикацию при отравлении и даже привести к летальному исходу з вследствие передозировки его. Так, барбитураты обладают способностью не только угнетать функцию ЦНС, но и, нарушая обмен веществ в миокарде, ослаблять его сократительную функцию. При передозировке тразикора угнетается деятельность сердца и одновременно усиливается секреция инсулина, способствующего развитию гипогликемии. Одним из механизмов действия токсических доз лекарственных веществ является блокирование переноса кислорода. Нарушение доставки гемоглобином кислорода происходит вследствие образования карбоксимет, сульфгемоглобина, внутри сосудистого гемолиза. Так, например, в результате того что сродство гемоглобина к оксиду углерода II во много раз больше, чем к кислороду, оксид углерода II быстро вытесняет I кислород из комбинации с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин. Вследствие этой взаимосвязи тормозится доставка кислорода к тканям. Данная связь обратима — оксид углерода II блокируется ингаляцией чистого кислорода.

 Ряд токсических веществ (ароматические амины) способны превращать гемоглобин в метгемоглобин с потерей способности связывать кислород. Новорожденные и грудные дети склонны к метгемоглобинообразованию. В эритроцитах этих детей содержится фетальный гемоглобин, железо которого легко окислляется, что приводит к образованию метгемоглобина. Метгемоглобинообразованию способствует также недостаточное содержание в эритроцитах крови таких ферментов, как метгемоглобинреду ктаза, глюкозофосфатдегидрогеназа, глута-тионредуктаза. Новорожденные, у которых ограничена способность к регенерации гемоглобина, легче подвергаются отравлению метгемоглобинизирующими веществами (сульфаниламидными препаратами, нитрофуранами и др.). Метгемоглобинемия может развиться и вследствие действия продуктов превращения фенацетина при отравлении им. Сульфгемоглобин образуется при наличии соединений, содержащих серу, лишен способности связывать и транспортировать кислород.

 В организме ребенка происходит целый ряд процессов и реакций, направленных на связывание, разрушение и выведение токсических веществ, в том числе метаболического происхождения. Система связывания и транспорта токсических веществ находится в циркулирующей крови. Она включает форменные элементы крови, белки, иммунные антитела, буферные системы. Так, образование комплекса альбумин — токсин в крови и межклеточных пространствах препятствует генерализации процесса интоксикации, способствует транспорту токсинов к органам естественной детоксикации, преимущественно к печени. При дефиците альбумина ухудшаются транспортная и детоксикационная функции плазмы крови, печени, что способствует развитию интоксикации. Токсические лекарственные вещества в организме подвергаются многообразным превращениям, в результате чего некоторые из них теряют свои токсические свойства, становятся безвредными. Эти превращения могут происходить на клеточном уровне в любых органах и тканях в процессе естественного обмена с участием микросомальных ферментов, активизирующих реакции окисления, гидролитического расщепления, конъюгации, восстановления и др. Специфических ферментов для метаболизма лекарственных веществ не существует.

 Инактивация токсического действия лекарственных веществ — это прежде всего ферментативный процесс. Химические изменения в организме происходят вследствие взаимодействия токсического вещества с различными ферментами, участвующими в процессе биотрансформации. Биотрансформация липолитических соединений на молекулярном уровне происходит под влиянием монооксигеназных систем гладкого эндоплазматического ретикулума. Метаболизм водорастворимых веществ осуществляется под воздействием молекулярных механизмов, локализованных в цитозоле, митохондриях, перокси- и лизосомах. В состав микросомальных ферментов, наряду с монооксигеназными системами, входят эстеразы глюкозофосфатаза и др ферменты синтеза белков, липидов, фосфолипидов, гликопротеидов, желчных кислот, ферментов, катализирующих реакции конъюгации. Существенную роль в процессе детоксикации играют оксидаза, имеющая смешанные функции, и ферменты, осуществляющие конъюгацию. Оксидаза,участвуя в метаболизме липотропных веществ, способствует образованию метаболитов, легко вступающих в реакции конъюгации с образованием малотоксичных соединений, которые выводятся из 1 организма с мочой, желчью и калом.

 Оксидаза со смешанными функциями — это полиферментный комплекс, локализованный I на гладком энпоплазматическом ретикулуме и связанный с цитохромом Р-450 (гемсодержащий белок). Белок цитохрома Р-450 синтезируется на рибосомах шероховатых мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В меньших количествах цитохром Р-450 содержится в эндоплазматической сети эпителиальных клеток трахеобронхиального дерева, микросомальной фракции слизистой оболочки тонкой кишки и др. Являясь важным компонентом микросомальной монооксидазной системы, цитохром Р-450 участвует в метаболизме липотропных токсических веществ. Печень является одним из самых крупных органов, участвуюпщх в биотрансформации токсических лекарственных веществ. Примерно 2/3 из них при поступлении в организм метаболизируется печенью. Значительную роль в процессе детоксикации играют реакции конъюгации (глюкуронидная сульфатная, глутатионовая, с глутамином, аминокислотами), которые протекают преимущественно в печени, хотя могут осуществляться и в других органах — почках, кишечнике, мозге, поджелудочной железе, плаценте и др. Так, в печени под влиянием ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума активизируются процессы окисления (этилового спирта, амидопирина, барбитуратов), восстановления, синтеза. В процессе синтеза образуются парные эфиры с серной и глюкуроновой кислотами, глицином. Путем синтеза обезвреживаются морфина гидрохлорид, левомицетин, салицилаты, мепротан и др. Парные эфиры хорошо растворяются в воде, малотоксичны, высокоионизированы, в меньшей степени связываются с белками плазмы крови и быстро выводятся из организма почками.

 Образовавшиеся серные, глутатионовые и глюкуронидные конъюгаты токсических веществ могут выделяться с желчью в кишечник, подвергаться там дальнейшей биотрансформации, реабсорбироваться в кровь и вновь поступать в печень. В дальнейшем эти соединения выделяются с мочой или повторно поступают с желчью в кишечник и выделяются с калом. Состояние обезвреживания функции печени зависит от уровня содержания в ней АТФ, гликогена, кислорода и др. На процесс накопления в печени АТФ и гликогена влияют глюкокортикоиды, инсулин. У детей с гипотрофией, низким содержанием гликогена в печени обезвреживание токсических лекарственных веществ происходит медленно, отравление протекает тяжелее» Гипоксия любого генеза также задерживает инактивацию токсического вещества. У детей первых лет жизни ферментные системы гладкого эндоплазмаического ретикулума печени функционируют недостаточно. Поэтому обезвреживание токсических лекарственных веществ происходит медленно.

 В связи с этим барбитураты, морфина гидрохлорид, салицилаты, антигистаминные средства и другие препараты длительно находятся в организме ребенка в активном состоянии. В результате химических превращений токсическое вещество в большинстве случаев обезвреживается. Иногда малотоксичное вещество вследствие метаболических процессов становится высокотоксичным и может вызвать отравление. Так, часть малотоксичного алкалоида кодеина, подвергаясь деметилированию, превращается в токсическое вещество морфин, который может вызвать отравление. Некоторые лекарственные вещества замедляют процесс метаболизма в организме посредством ковалентного связывания или даже разрушения инактивирующих ферментов (микросомальных монооксигеназ). К ним относятся левомицетин, гидрокортизон, циклофосфан, которые не только угнетают иммунологическую реактивность, но и снижают ферментативную функцию гепатоцитов (цитохром Р-450). Ингибиторами ферментов являются транквилизаторы бензодиазепинового ряда (феназепам, сибазон, хлозепид, нозепам, тетурам), некоторые противотуберкулезные средства (изониазид, натрия пара-ами-носалицилат, циклосерин), эстрогенные препараты, анаболические стероиды. Лекарства - ферментоингибиторы микросо-мальных монооксигеназ, катализирующих процессы биотрансформации, задерживают метаболизм препаратов, принятых с ними одновременно.

 В результате этого концентрация последних в сыворотке крови возрастает, действие усиливается, что может привести к развитию вредного эффекта. Так, одновременный прием левомицетина и противодиабетических препаратов (бутамида, букарбана, хлорпропамида) создает угрозу развития гипогликемического шока. Большинство лекарственных препаратов повышают интенсивность метаболических процессов в организме посредством активации ферментов микросомальных монооксигеназ (ферментоиндукторов). К ним относятся снотворные средства барбитурового ряда (фенобарбитал, хлоралгидрат и др психотропные (аминазин, мепротан), противосудорожные (дифенин, гексамидин, триметин), антигистаминные (димедрол, дименгидринат), анальгетики (бутадион), некоторые эфирные масла (ментол). Лекарства-ферментоиндукторы, принятые одновременно с другими препаратами, заметно ускоряют инактивацию последних, уменьшая их концентрацию в крови, сокращая и ослабляя эффект их действия.

 Важную роль в процессе детоксикации играют буферные системы организма, предназначенные для сохранения КОС крою и межтканевой жидкости. Они могут изменяться при нарушении дыхания, гемодинамики, повышении концентрации в крови недоокисленных и кислых продуктов обмена веществ. Буферные системы взаимодействуют с выделительными органами, в основном с легкими и почками. Они представляют собой ассоциации слабых кислот и их солей с сильными основаниями. Взаимодействуя со свободными кислотами или основаниями, буферные системы нейтрализуют их и этим поддерживают постоянство рН среды. Вспомогательное значение в детоксикации организма имеют внепеченочная ретикулоэндотелиальная система, фагоциты, лимфатические железы.

Опубликовано: 22.11.2012 в 01:55

Похожие статьи

Вперед Назад

Комментарии

Комментарии отсутствуют

Выберите себе хорошего специалиста!

Понравилось? Поделитесь с друзьями или разместите у себя: